代谢性疾病全球发病率持续上升的背景下，中国科学院上海药物研究所联合团队取得重要进展；研究人员借助国产冷冻电镜技术，成功解析饥饿素受体与配体复合物的高分辨率三维结构，首次在原子层面阐明了“脂肪酸修饰激活受体”的分子机制。长期以来，饥饿素受体作为调控食欲与能量代谢的关键靶点，其激活过程因结构复杂、技术受限而难以明确。研究团队采用NanoBiT复合物稳定技术，提出辛酰化肽激活受体的“锚定—识别—摆动—激活”四步模型：脂肪酸基团嵌入受体疏水口袋实现锚定，特定氨基酸网络完成选择性识别，关键残基构象变化促使G蛋白偶联，进而启动下游代谢调控信号。 该成果在基础与应用层面均具有价值。在基础研究上，研究回答了“内源性激素如何被特异性识别”此困扰学界多年的问题，并通过与胃动素受体的结构对比，揭示同源受体功能分化的结构基础。转化应用上，研究提供了可用于药物设计的“结构蓝图”，为按不同临床需求开发激动剂或抑制剂奠定基础：既可用于研发促进食欲的药物以应对癌症恶病质，也可用于开发抑制受体活性的抗肥胖药物。 目前，国内多家创新药企已基于该结构成果推进对应的药物开发。据介绍，部分候选化合物已完成体外活性验证，并进入临床前评估。业内人士认为，这一由中国团队完成的机制解析，为代谢性疾病治疗从经验探索走向结构驱动研发提供了新的可能。
阐明“饥饿信号”开关的分子机制，不仅解决了一个长期未解的基础科学问题，也为代谢性疾病防治提供了可工程化、可药物化的路径。面对日益复杂的健康需求，推动基础研究对接临床痛点、夯实关键技术平台对原始创新的支撑，才能将“看得见的结构”转化为“用得上的药”，以持续创新提升健康保障能力。